کنترل متابولیسم انرژی توسط سلول از طریق مسیر پیام رسانی Hedgehog

سرطان، دیابت واضافه وزن در یک نکته با هم مشترک هستند و آن تغییر متابولیسم سلول است. دانشمندان موسسه ایمونوبیولوژی Max planckو اپی ژنتیک فرایبورگ ومحققین دانشگاه پزشکی وین با تشکیل یک تیم بین المللی یک مسیر مولکولی جدید که را بر متابولیسم سلول کنترل دارد، یافتند.

مسیر ناشناخته ی پیام رسانی قبلی، با تنظیم پایین دستی پروتئین hedgehogسبب جذب مولکولهای قندی درسلولهای ماهیچه ای و سلولهای چربی قهوه ای بدون  نیاز به انسولین می گردید. موادی که بطور اختصاصی مسیر پیام رسانی را فعال  می کردند به عنوان هدف هایی برای درمان دیابت و چاقی می توانند مورد استفاده قرار گیرند. با این نتایج، محققین قادر به توضیح علت تأثیرات  جانبی ناخواسته ومرموز داروهای ضدسرطان شدند. درابتدا، hedgehogبه عنوان یک پروتئین مهم برای تکوین جنین درهمه ی موجودات  شناخته شده بود. بدون hedgehog، بخش های فیزیولوژیک  جنین سرنوشت نامعلومی می یافتند. البته hedgehogبروی تکثیر،مهاجرت و تخصصی شدن سلولها تأثیر دارد که این فرآیندها درسرطان زایی هم نقش دارند. در انواع سرطانها جهش هایی بصورت همزمان درسلولها رخ می دهد. فراتر از این موارد، hedgehogاز تشکیل بافت چربی  سفید که چربی مضر است ، ممانعت میکند. چربی خوب یا چربی قهوه ای  که در کنترل دمای بدن موثر است تحت تأثیر آن قرار نمی گیرد.

بنابراین hedgehogهدف بسیار مناسبی برای داروهای مبارزه با سرطان ، دیابت و اضافه وزن محسوب می شود.

 سازمان غذا و داروی ایالات متحده (FDA)اولین ممانعت کننده ی hedgehogرا برای درمان سرطان بنام Vismodegibدرسال جاری تایید نمود.

در حال حاضر حداقل 6 ژن دیگر در تحقیقات کلینیکی مورد بررسی قرار گرفتند. با کمال  تعجب ، اولین گروه از بیمارانی که از داروی Vismodegibاستفاده کردند، عوارض جانبی جدی نظیر کاهش شدید وزن و گرفتگی عضلات  را به حدی نشان دادند که بیش از نیمی از شرکت کنندگان مجبور به قطع  مصرف دارو شدند.

 نتایج تحقیق اخیر این گرفتگی مرموز عضلات را توضیح می دهد و درمان آسان، ایمن و در دسترسی را برای کمک به حل این عارضه ارائه داده است.

 محققان یک مسیر جدید پیام رسانی مرتبط با hedgehogرا کشف نمودند که مستقل از  فعال سازی فاکتورهای رونویسی و ژنهایی است که تاکنون شناخته شده اند . سلولها متابولیسم انرژی اولیه ی خود را که شامل متابولیسم قند ، اسیدهای چرب و اسیدهای آمینه است از این طریق کنترل می نمایند.

 یک پروتئین غشایی که به Smoشناخته می شود نقش مهمی در این مسیر  دارد. Smoمسیر شناخته شده ی پیام رسانی را از طریق فاکتورهای  رونویسی و همچنین درمسیر جدید از طریق یک AMPکیناز بسیار سریعتر و بصورت وابسته به کلسیم کنترل می کند.

پروتئین Smoدرصورت اتصال پروتئین hedgehogبه یک گیرنده بخصوص در غشاء سلول فعال می شود. در مسیر پیام رسانی جدید، کلسیم از طریق کانالهای غشایی به داخل سلول جریان می یابد و آنزیم های وابسته به کلسیم را فعال می کند و این آنزیم ها نیز به نوبه ی خود سبب فعال سازی  AMPکیناز می شوند. این مسیر یک مسیر کاملاً مجزای متابولیسمی است. سلول به سرعت  می تواند مقادیر زیادی از قند خون را با استفاده از آنزیم AMPکیناز و سایر آنزیم هایی که آنابولیزم و کاتابولیزم را به حالت تعادل در می آورند، جذب  کند. علاوه بر این در این مسیر از مسیر متابولیسمی کارآمد درتولید انرژی یعنی  میتوکندری استفاده می شود نه از مسیر غیر کار آمد تخمیر لاکتیک اسید که  در سلولهای سرطانی درشرایط فاقد اکسیژن از آن استفاده می شود.(اثر واربورگ)

  تعجب آورتر این است که مسیر جدید هم توسط فعال کننده های گلایسمیک وهم توسط ممانعت کننده های قدیمی مسیر متعارف hedgehogتحریک می شود. هنوز مشخص نیست که چرا مهار کننده های hedgehogبسیار موثراند، دراصل سلولهای سرطانی را از داخل به دلیل گرسنگی از بین می برند.

بازدارنده هایی که اساس کارشان فعال سازی مسیر hedgehogو مسیرهای پیام رسانی  Smo-Calcium/ AMP- Kinaseاست با مسیرهای آنابولیک متابولیسمی تداخل می کنند . فعال سازی AMP- Kinaseو افزایش کاتابولیسم می تواند کاهش وزن بسیار زیاد  افراد شرکت کننده در مطالعات کلینیکی را توضیح دهد. مسئله مهمتر اینکه هجوم مقدار  زیادی کلسیم به داخل سلول موجب انقباض فوری و در نتیجه گرفتگی شدید عضلات می شود. مهمتر اینکه مهار کننده های hedgehog   مجبور به ایجاد چنین عوارض جانبی نیستند. به گفته ی دکتر pospisilikما با هدف قرار دادن پروتیئن Smoبا مواد گوناگون دریافتیم که مهار کننده هایی وجود دارند که سبب افزایش زیاد کلسیم یا گلوکز نمی شوند وسبب بروز انقباض درسلولهای عضلانی نمی گردند . تولید داروهایی از این نوع می تواند  عوارض جانبی این نوع درمان را به حداقل برساند.

علاوه بر این ، باز هم با استفاده از سلولهای چربی دانشمندان دریافتند که  سلولها بدون نیاز و اتکا به انسولین می توانند مقدار زیادی قند را از خون  جذب کنند. آزمایشات تحمل گلوکز تایید کننده ی این یافته ها است. دانشمندان با دادن مقدار مشخصی از گلوکز از طریق غذا و اندازه گیری  مقدار قند خون موشها بعد از غذا ، این یافته ها را تایید کردند. موشهایی که قبلاً با  cyclopamineکه یک مهار کننده ی کلاسیک hedgehogاست، تیمار شده اند، نسبت به موشهایی که تحت این درمان نبودند، مقدار قندخونشان پایین تر بود. ظاهراً ، cyclopamineسبب افزایش جذب گلوکز  می شود اما تنها در بافت های ذخیره ای چربی قهوه ای وانواع مختلف بافت های  ماهیچه ای ، بهمین علت پژوهشگران متوجه افزایش دمای بدن تا حدود یک درجه به  علت فعالیت بیشتر چربی های قهو ه ای شدند.

بنابراین عواملی که تنها سبب فعال سازی مسیر  Smo-calciam /AMP- Kinase hedgehogمی شوند نامزد انتخاب به عنوان داروی درمان اضافه وزن و دیابت محسوب می شوند.البته مشابه با مهار کننده های گسترده hedgehogآنها نیز دارای پتانسیل القاء گرفتگی عضلانی هستند. بر اساس یافته های اخیر در حال حاضر دانشمندان دریافتند که یک عامل جدید قبل از اینکه برای درمان مورد توجه قرار گیرد باید ابتدا بروی سلولهای عضلانی آزمایش شود تا در صورت نداشتن عوارض جانبی نظیر گرفتگی عضلانی به عنوان دارو استفاده گردد.

منبع: www. Sciencedaily.com/releases/2012/10/121012112159.htm